Antithrombotic drugs and interactions in ischemic heart disease: A pharmaco-epidemical study

Antithrombotisk behandling er en hjørnesten i moderne kardiologi og indgående viden om de præcise virkninger og bivirkninger af lægemidlerne er vigtig for at sikre hjertepatienter den optimale behandling.

Denne ph.d. afhandling belyser vigtige problemstillinger omkring anvendelsen af antithrombotisk behandling. Afhandlingen er udformet på baggrund af tre store observationelle farmako-epidemiologiske studier baseret på danske landsdækkende registre med oplysninger om indlæggelser, diagnoser, indløst receptpligtig medicin, dødsfald, dødsårsager, og socioøkonomiske data. Oplysningerne fra de forskellige registre blev samlet i Danmarks Statistik, og risikoen forbundet med behandling med forskellige kombinationer af lægemidler, samt risikoen relateret til ophør med behandling blev analyseret ved hjælp af avancerede statistiske modeller.

1: Der har været og er stadig en intens debat internationalt om hvorvidt der er en kardiovaskulær risiko forbundet med kombinationsbehandling med clopidogrel og protonpumpehæmmere (PPI). Første studie belyste risikoen ved kombinations-behandling i en stor registerundersøgelse baseret på 56406 patienter med første-gangs myokardieinfarkt i perioden fra 2000-2006. Resultaterne viste en øget kardiovaskulær risko forbundet med PPI behandling for patienter der blev behandlet med clopidogrel, justeret hazard ratio 1.29 (1.21-1.37) men også hos patienter der ikke blev behandlet med clopidogrel, justeret hazard ratio 1.29 (1.17-1.42) og således ingen risiko forbundet med kombinationsbehandling (p=0.72). Den observerede risiko forbundet med med PPI behandling kan muligvis forklares udfra ikke registrede forskelle i co-morbiditet mellem de to patientgrupper (unmeasured confounders).

2: Der har hovedsageligt været fokus på risikoen forbundet med kombinations-behandling med clopidogrel og PPI, men en mulig interaktion mellem aspirin og PPI er også bragt på banen. Flere undersøgelser har vist, at kombinationsbehandling med aspirin og PPI er forbundet med en markant nedsat trombocythæmmende virkning af aspirin og dermed en potentiel klinisk øget kardiovaskulær risiko. Studie II undersøgte den kliniske betydning af interaktionen i en kohorte af af 19925 patienter med første-gangs myokardieinfarkt i perioden fra 1997-2006 og fandt en øget kardiovaskulær risiko forbundet med kombinationsbehandling med aspirin og PPI, justeret hazard ratio 1.46 (1.33 to 1.61; p<.001). Det kan ikke udelukkes, at den øgede risko kan kan forklares udfra ikke registrede forskelle i co-morbiditet mellem de to patientgrupper (unmeasured confounders), men det er usandsynligt.

3: Den optimale varighed af clopidogrelbehandling efter et myokardieinfarkt er endnu ikke fastlagt, og der er uenighed om hvorvidt der er en øget kardiovaskulær risiko forbundet med seponering af clopidogrel, selv efter de guideline-anbefalede 12 måneders behandling. I en kohorte af 29268 clopidogrelbehandlede patienter med myokardieinfarkt fra 2004-2009 fandtes, for patienter der har gennemgået percutan coronar intervention (PCI), en øget kardiovaskulær risiko i de første 90 dage efter seponering af clopidogrelbehandling sammenlignet med de næste 90 dage, selv 12 måneder efter myokardie infarkt, justeret incidence rate ratio 1.59 (1.11-2.30; p=0.013). For patienter der ikke fik foretaget PCI var der ingen risiko forbundet med seponering af clopidogrelbehandling 12 måneder efter myokardieinfarkt, justeret incidence rate ratio 1.07 (0.65-1.76; p=0.79).