Forskning
Udskriv Udskriv
Switch language
Region Hovedstaden - en del af Københavns Universitetshospital

The M4 Muscarinic Acetylcholine Receptor Positive Allosteric Modulator VU0152100 Role in regulating cocaine induced dopaminergic activity in mice

Projekt: Typer af projekterProjekt

Vis graf over relationer
Muscarine acetylcholin receptorer (mAChR) er centralt involveret i reguleringen af dopamin (DA) frigivelse og er foreslået som et nyt mål til behandling af sygdomme forbundet med dopaminerge dysfunktioner.
Adfærdsmæssige og neurokemiske undersøgelser har vist, at muscarine acetylcholin(ACh) subtype M4-receptor spiller en vigtig rolle i reguleringen af dopaminerge neurotransmission i striatum området. VU0152100 er en positive allosterisk modulator som har vist at kunne potensere ACh-induceret aktivering af de menneskelige M4 mAChR, uden at forstærkende aktivitet af subtyperne M1, M2, eller M5 mAChR.
Udover en svag antagonist effekt på 5HT2B receptoren er der ikke fundet anden væsentlig aktivitet ved funktionelle bindende eksperimenter. VU0152100 er derfor bleven vurderet til at have en selektiv farmakologiske profil, som gør det til et værdifuldt redskab til at studere M4 mAChR funktioner in vivo.
Vi undersøger derfor egenskaber af dette nye selektive positive allosterisk modulator af M4 (mAChR), VU0152100 (3-amino-N-84-methoxybenzyl) -4,6-dimethylthieno  2,3-b  pyridin carboxamide) for dets evne til at modulere cellulære og adfærdsmæssige effekter af kokain.
Adfærd undersøgelser i mus (kokain selvadministration, kokain-induceret hyperaktivitet og kokain-induceret striatal dopamin efflux i mus) viser, at VU0152100 potent hæmmer kokain-induceret DA-overaktivitet i de tre forskellige test.
Det er også blevet vist, at VU0152100 i sig selv ikke har nogen effekt på basal DA niveauer, dette tyder muligvis på, at VU0152100 kun regulerer dopaminerge neurotransmission under betingelser med høj ACh tonus.
Disse undersøgelse understøtter vores teori at, aktivering af M4 mAChRs repræsenterer en ny og anderledes behandling af CNS-sygdomme involverer DA overløb, uden nævneværdige bivirkninger.
StatusAfsluttet
Periode01/01/201001/08/2012
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramLundbeck Fonden
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramNovo Nordisk Fonden
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramSlagtermester Wørzner og hustru Inger Wørzner's mindelegat
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramIvan Nielsens Fond for Personer med Specielle Sindslidelser
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramAugustinus Fonden
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramBrødrene Hartmanns Fond
FinansieringskildePrivat fond (Privat)
ForskningsprogramAase og Ejnar Danielsens Fond

ID: 32288794