Forskning
Udskriv Udskriv
Switch language
Region Hovedstaden - en del af Københavns Universitetshospital

Københavns Højrisiko Studie - Endofænotyper i psykiatriske lidelser

Projekt: Typer af projekterProjekt

Vis graf over relationer
Baggrund:
Der er identificeret flere genetiske risikofaktorer som bidrager til udviklingen af psykisk sygdom – både sjældne høj-risiko kromosomforandringer (Copy Number Variations = CNVer) samt mere hyppige lav-risiko varianter i form af single nucleotide polymorphisms (SNPer). Disse genetiske varianter kan dog kun forklare en del af den observerede arvelighed af psykisk sygdom. Dette skyldes formentlig den ætiologiske kompleksitet ved disse sygdomme i kombination med konventionelt definerede diagnosesystemer, som resulterer i symptommæssig heterogenitet mellem skizofreni-associerede CNVer.

Det har derfor i årevis været en strategi at fokusere på de psykiatriske lidelsers underliggende endofænotyper. Ideelle endofænotyper er sygdoms relaterede målbare medierende (pato-) fysiologiske processer, som betragtes som mere objektive, stabile, og hyppigere end de psykiatriske diagnoser. Forventningen er derfor, at der bag endofænotyperne ligger en simplere genetisk mekanisme end for de fuldt udviklede lidelser, hvorfor man igennem udforskning af endofænotyper har bedre mulighed for at opnå ny viden om de mere komplicerede diagnoser.

Relationen mellem diagnose og endofænotype er lige så dårligt forstået som de to begreber hver for sig, hvilket betyder at endofænotypers potentiale i forskning og klinik basalt set er ukendt. For at udnytte dette potentiale er det derfor essentielt at afklare sammenhængen mellem diagnose og endofænotype.



Formål:
At karakterisere heritabilitet, ko-segretion og manifestation af skizofreni-associerede CNVer i relation til endofænotyper og kliniske diagnoser hos familier med høj risiko for skizofreni.

Det overordnede formål med dette projekt er at undersøge sammenhængen mellem skizofreni og medierende endofænotyper samt den muligt overlappende genetiske arkitektur bag disse fænomener, ved undersøgelse af følgende:
·Estimering af heritabilitet og kosegregering for endofænotyper og kliniske diagnoser.
·Diagnostisk og endofænotypisk manifestation af skizofreni-associerede CNVer.
·Association mellem polygenetisk belastning og skizofreni/endofænotyper.
·Assortative mating og distal indavl som årsag til psykiatrisk sygdom og endofænotyper.


Design:

Projektet bygger på eksisterende data fra Copenhagen High-Risk (CHR) Study, der er et
studie af seks store familier med meget høj forekomst af psykisk sygdom (n=360). Dette datamateriale omfatter detaljeret diagnostisk, fænotypisk og genetisk information for beslægtede individer. Projektet består af fire arbejdspakker, der vha. komplementære strategier undersøger sammenhængen imellem de tre faktorer
Skizofreni som diagnose, Patofysiologiske og psykopatologiske endofænotyper, samt Genetiske riskofaktorer:

·Identifikation af endofænotyper til genetisk udforskning af skizofreni mhp. klinisk udredning og behandlingsmonitorering. Deltagere har gennemgået et struktureret interview (Copenhagen interview of functional illness) vedr. kliniske dimensioner og tests for tanke- og koncentrations forstyrrelser samt øjenbevægelsesdysfunktion. Heritabiliteten bestemmes vha. algoritmer for komplekse pedigrees (oplysnings- og registreringsfejl korrigeres med genetiske data). Der anvendes to software-pakker, programmerne SOLAR og SAGE.
·Undersøgelse af om genetiske subtyper af skizofreni kan differentieres mht. kliniske eller endofænotypisk manifestation ved sammenligning af CHR slægtninge med og uden høj-risiko CNVer. Genome-wide screening af CHR familierne har påvist kendte risiko-CNVer. CNV bærere sammenlignes mht. diagnoser og endofænotyper med de slægtninge, der ikke
bærer tilsvarende CNVer. Der testes for association imellem CNVer, diagnoser og endofænotyper ved lineær modellering, justeret for kovarianter. Herefter udføres permutationer, der undersøger om association skyldes familiaritet eller tilstedeværende genetiske variation. Statistikprogrammet R anvendes.
·Udvikling af diagnostisk værktøj, der på individ-niveau estimerer graden af polygenetisk belastning (risiko) for CHR familiemedlemmerne. SNPer med association til skizofreni anvendes til at estimere polygenetisk belastning for CHR familiemedlemmerne mhp. association til diagnoser og endofænotyper. Ved anvendelse af associerede SNPer på vist i tidl. case/control studier, beregnes en polygenetiske score, som udtryk for den kumulerede skizofreni-risiko for CHR familiemedlemmerne. Herefter undersøges om risiko-score associerer med psykopatologi eller endofænotype vha. statistiske analyser i programmet R.
·At undersøge om Assortative mating (non-random mating) og distal indavl fører til
akkumulering af sygdomsgener over generationer og forårsager endofænotyper samt psykiske lidelser, ved beregning af grad af slægtskab mellem personer, der er indgiftet i CHR familierne samt identificere IBD (”identical by descent” ) kromosomale regioner indeholdende sygdomsgener, der er identiske og stammer fra en fælles fjern forfader. Indavlskoefficienter beregnes og sammenlignes. Der foretages IBD analyser af samtlige personer, der er indgiftede i CHR familierne. Softwarepakken Merlin samt Plink anvendes.

Dette projekt bygger på data indsamlet i årene 1989-1999, samt genetiske analyser af blodprøver udført i 2010.
StatusAfsluttet
Periode01/02/2011 → …

    Forskningsområder

  • Sundhedsvidenskab - Schizophrenia Spectrum and Other Psychotic Disorders, Genetic Techniques

ID: 32278749