Forskning
Udskriv Udskriv
Switch language
Region Hovedstaden - en del af Københavns Universitetshospital

”Kan man beskytte hjernen mod tromboembolier ved lukning af venstre atriums aurikel under åben hjertekirurgi?”

Projekt: Typer af projekter

  1. ORION-8

    Projekt: Typer af projekter

  2. Determine 01 (HFpEF)

    Projekt: Typer af projekter

  3. Determine 02 (HFrEF)

    Projekt: Typer af projekter

  4. Select

    Projekt: Typer af projekter

  5. DANBLOCK

    Projekt: Typer af projekter

  6. AEGIS-2

    Projekt: Typer af projekter

  7. LTOLE/COMPASS

    Projekt: Typer af projekter

  8. ORION-9

    Projekt: Typer af projekter

  9. DU176b-C-E 314

    Projekt: Typer af projekter

  10. Augustus

    Projekt: Typer af projekter

Vis graf over relationer
Formål
Vi vil undersøge, om aflukning af venstre aurikel i forbindelse med elektiv CABG-(Coronary Artery Bypass Graft) eller klapoperation, vil medføre færre slagtilfælde og frembringe lakunære cerebrale infarkter identificerbare på MR-scanning.

Baggrund
Idet AF forekommer hyppigt hos hjerteopererede patienter, er vores overordnede hypotese, at systematisk aflukning af venstre atriums aurikel (VA) vil reducere cerebrale embolier udgået fra trombedannelse i venstre atrium.
Den konkrete hypotese som søges afprøvet er, at aflukning af venstre aurikel i forbindelse patienter, der undergår elektiv CABG-(Coronary Artery Bypass Graft) eller klapoperation, vil medføre færre slagtilfælde og frembringe lakunære cerebrale infarkter identificerbare på MR-scanning.
Initiativet til projektet er taget af Forskningsoverlæge Helena Domínguez, som har vejledt stud.med. Jesper Park i skrivning af protokollen.
CABG operation er i høj grad associeret med postoperativt atrieflimmer (AF)[1, 2]. I flere studier er det vist, at incidensen af postoperativt AF er op til 35%[3] Ved mitralklapkirurgi er AF er til stede ved op til 50% af patienter, der undergår mitralklapkirurgi og postoperativ AF hos disse patienter er forbundet med øget mortalitet[4, 5].
Patienter med AF har en 1,5 til 1,9 øget risiko for at dø sammenlignet med personer i sinusrytme[6, 7]. Herudover er AF associeret med øget morbiditet som inkluderer slagtilfælde, øvrige tilfælde af tromboemboli og blødning relateret til AK-behandling[8]. AF er således associeret med en fem gange øget risiko for slagtilfælde[9, 10]samt 17 gange øget risiko hos patienter med både AF og mitralstenose[10]. Dette er særligt markant blandt den ældre del af befolkningen, hvor 15 % af alle slagtilfælde er associeret med AF i den generelle befolkning, men 36% af slagtilfældene sker for personer over 80 år[7, 11].

Hjørnestenen i moderne forebyggende behandling af slagtilfælde i patienter med AF er profylaktisk langtidsbehandling med oral AK behandling, idet der hos patienter med AF er klare kliniske beviser for, at warfarin hæmmer dannelsen af atrielle aurikulære tromber og dermed reducerer kardioemboliske slagtilfælde[9]. Men dårlig compliance, interaktioner og flere kostrestriktioner gør det svært at holde sig inden for det terapeutiske vindue, medførende reduceret effektivitet af behandlingen og øger komplikationerne[12]. Således er kronisk AK behandling kontraindiceret hos 15% til 44% af patienterne med AF, som er i risikogruppen for slagtilfælde[7]. Dét medfører, at op til 85% forbliver ubehandlede(7,13). Placebo-kontrollerede forsøg viser, at patienter med atrieflimmer, der har haft et tidligere slagtilfælde og har kontraindikationer over for warfarin behandling, har en årlig risiko for nyt slagtilfælde på 12% om året[10]. Peroral antikoagulerende medicin, som ikke kræver kontrol af behandlings effekt (INR) og dosis justering, kommer formentligt til at erstatte warfarin behandling, [13] men eliminerer ikke blødningsrisiko, især ikke hos skrøbelige ældre mennesker (alder >80år), som er mest udsatte for tromboemboliske tilfælde associeret til AF[7, 12, 14].
En væsentlig faktor, der begrænser den muligt gavnlige effekt ved oral AK behandling er, at mange patienter får et slagtilfælde før deres AF bliver diagnosticeret[12]
Endelig giver effektiviteten af fast AK behandling kun en reduktion i den relative risiko med 67%, der indikerer et betragteligt antal slagtilfælde relateret til AF selv med den bedst kendte behandling. [12]

Venstre aurikel (VA) er prædilektionssted for trombedannelse i patienter med non-valvulær AF og i mindre grad hos patienter med mitralklapsygdom, både med AF og i sinusrytme[10, 15]. I en gennemgang af 23 studier, hvor VA var undersøgt enten ved obduktion, TEE eller direkte intraoperativ inspektion, fandtes der en intrakardiel trombe i 13% af tilfældene både ved valvulær og ikke valvulær AF. Derudover sad 57% af tromberne ved valvulær AF i venstre aurikel, hvor den ved ikke valvulær AF i 90% af tilfældene sad i VA. [16] Trombedannelsen skyldes sandsynligvis stagnation af blodet inde i en lang, blindt endende pouch. I patienter med AF eller atrieflagren oscillierer VA med mere end 300 gange/min, hastigheden af outflow mindskes og tømning af VA kan reduceres til negligible niveauer i patienter med persisterende AF, medførende stase, forstørrelse af VA til to til tre gange af normal volumen og efterfølgende trombe formation, som formodes at være en af primære årsager til cerebral embolisering.[7] Reduceret eller helt ophørt atrielt in-flow eller out-flow i VA er associeret med spontant ekko-kontrast og trombedannelse, både hos patienter i sinusrytme og med AF[7, 10].
Dette underbygges af et studie, hvor der blev undersøgt 233 AF-patienter med TEE, der ikke var i AK behandling. 34 af disse havde atrielle tromber og alle, på nær én, sad i VA[12]. I klinisk praksis kan man have in mente, at tømningshastigheden af VA er langsommere hos kvinder[17]. Det er mindre almindeligt at se trombedannelse ved atrieflagren, men i et studie fandtes der tromber hos 5 ud af 24 patienter undersøgt med TEE, alle lokaliseret i VA[10]. Patienter med tromber i VA er ældre og har større prævalens af hypertensiv sygdom[15]. I et TEE-baseret studie er der fundet særlig risiko for trombedannelse når VA er forstørret, hvilket er associeret med en forstørret venstre atrium i 59% af tilfældene[10]. Til sammenligning fandtes der kun forstørret VA hos 15% af patienter, hvor venstre atrium har normal størrelse.

Venstre aurikel er en rest fra det embryonale venstre atrium. Det venstre atrium og VA bliver dannet i den tredje til fjerde gestationsperiode, hvor det oprinder fra de pulmonale vener. VA er en fortsættelse af venstre atrium og har en varierende størrelse og form, med et normalt overfladeareal på 3,0-6,0 cm2. VA munder ud i venstre atrium mellem den venstre ventrikel og den venstre øvre pulmonale vene og udbreder sig over den atrioventrikulære overgang, og venstre ventrikels overflade mod arteria circumflexa i en anterior retning. [7, 10] VA er ikke som det højre afgrænset, hverken eksternt eller internt med nogen form for kam eller forsænkning. Størrelsen af VA orificium varierer også betragteligt med en minimumdiameter fra 5-27mm og en maksimaldiameter fra 10-40mm. Ligeledes er der en variation i længden af VA, der varierede fra 16 til 51mm. Afstøbninger fra patienter, som havde haft AF, havde større orificier og færre forgreninger og var bredere end afstøbninger fra patienter, der havde været i sinusrytme[10].
Det er vist, at patienter med mitral stenose (MS) ofte har diffuse tromber i VA kaviteten. MS øger det atrielle tryk og arbejde, og nedsætter dermed et tilstrækkeligt blod flow, da åbningen i mitralklappen er afsmalnet. Dette medfører en fortykkelse i endokardiet og kan muligvis være med til at give atriet en mere grov overflade, samt være med til at øge forekomsten af tromber uafhængigt af VA. [6, 18] Der er dog også tale om, at der ved ”mitral regurgitation” opbygges et øget tryk således, at et eventuelt trombotisk indhold ”vaskes” ud af VA samtidig med at VA udvides[17].

Man estimerer, at aflukning af VA kan reducere forekomsten af slagtilfælde fra 12% til 3-6%[10]. Når der udføres Maze operation med formålet i at fjerne AF, fjernes der ofte VA som en del af operationen. I en undersøgelse af 346 Maze opererede patienter var den operative dødelighed 2%[9]. I en follow-up undersøgelse, med en middel follow-up tid på 5 år, var der kun ét slagtilfælde i en gruppe på 300 patienter. Dette bemærkelsesværdige fund kan dog tillægges at patienterne var i sinusrytme[8].
Johnson og co., udførte forsøg med profylaktisk fjernelse af venstre aurikel hos 437 patienter, der skulle have udført elektiv åben hjertekirurgi, herunder 17 patienter med præoperativ AF. I den forbindelse var der ingen senere slagtilfælde, der kunne tilskrives AF. I de efterfølgende år, var der ingen patienter, der blev fundet at have atrielle tromber ved TEE[19]. Med baggrund i dette og andre studier anses excision af venstre aurikel for et sikkert indgreb som burde overvejes ved åben hjertekirurgi[14].
En undersøgelse med 205 patienter inkluderet viser, at der er en signifikant reduktion i forekomsten af systemisk embolisering efter VA ligation. Patienter uden VA ligation (n=147) havde til sammenligning med patienter med VA ligation (n=58) en øget forekomst af emboliske events, hhv. 17% vs. 3,4%, p=0,01. Kun to ud af 27 emboliske events fandt sted hos patienter med VA ligation[20].
Den kirurgiske teknik har vist sig at være særdeles vigtig ved lukning af VA, da der er stor fokus på inkomplet lukning af VA[21] idet risikoen for tromboembolier øges ved inkomplet ligation af VA[8]. Ved TEE er der vist i et studie, hvor der er foretaget kirurgisk lukning af VA, at denne er inkomplet i mellem en tredjedel og op mod halvdelen af tilfældene, idet der er konstateret efterfølgende residual-flow over åbningen mellem venstre aurikel og atriet[7, 9]. Det bemærkes, at der i studiet hvor der fandtes inkomplet VA lukning i 1/3 del af procedurer anvendtes en løbende sutur, hvor der i studiet med kun ca. 10% inkomplet lukning blev anvendt tobaksposesutur sammen med en løbende sutur. Den dobbelte suturering formodes da at tilføje ekstra stabilitet til lukningen hvorved der kan opnås komplet ligation som reducerer embolirisikoen med 11,9 fold[20]. Trods de direkte fordele ved VA aflukning med kirurgisk sutur er inkomplet okklusion stadig den største bekymring[14]. Vi er derfor meget opmærksomme på vigtigheden i at sikre effektiv lukning af VA.

Stapling har vist sig at medføre en mere effektiv VA lukning dog på bekostning af blødningskomplikationer[9]. Blandt patienter i et pilotstudie, så man på TEE kun komplet okklusion af VA hos 45% af patienterne (5 ud af 11), hvor der blev brugt sutur og i 72% af tilfældene, hvor der blev brugt en stapler (24 ud af 33). I tillæg til dette viste det sig, at ved brugen af stapler, var kirurgisk erfaring sammenhængende med en højere rate af komplet okklusion af VA. To patienter havde perioperative tromboemboliske tilfælde, men der blev ikke rapporteret yderligere slagtilfælde ved follow up efter 13 +/- 7 måneder[14].
Ved enten ligation eller stapling af VA bør overvejes komplikationer forbundet hermed. Dette kunne tænkes at være blødningskomplikationer i forbindelse med indgrebet. I et studie af de kirurgiske aspekter omkring ligation af VA på mennesker, blev der ikke rapporteret nogen komplikationer. I et andet studie[19] blev 437 patienter enten staplet eller ligeret, og der var incidensen af ”atrial tear” 3 ud af 437 (0,7%). Alle komplikationer blev behandlet effektivt med ekstra suturering. Der blev ikke rapporteret om en stigning i postoperative komplikationer i det samme studie[12, 19].
Da der er generel enighed om, at der for at udvikle AF er brug for en udløsende faktor og et substrat, og at disse som regel er lokaliserede ved udmundingen for de pulmonære vener og i det venstre atrium[9] kunne man forvente en ”sidegevinst” ved aflukning af VA i form af iskæmisk ablation[8].
Der er andre bekymringer omhandlende fjernelse af VA. Kliniske studier har vist at lukning af venstre aurikel medfører en lille stigning i middeltrykket i atriet og et forøget peak diastolisk flow, både over mitral klappen og over lungevenerne[22] men der foreligger ikke meddelelser i litteraturen om den kliniske betydning af dette.
Under normale forhold secerneres atrial natriuretisk peptid (ANP) og B (brain)-type natriuretisk peptid (BNP) fra hjertets atrier. Når ventriklerne påvirkes ved hjertesygdom opreguleres peptidsyntesen i de ventrikulære myocytter med frisætning af ANP og BNP fra ventriklerne. Forhøjede plasma koncentrationer af ANP og BNP har vist sig, at være uafhængige prædiktorer for både mortalitet og morbiditet ved en række hjertesygdomme[23, 24]. Patienter med atrieflimren og normal systolisk funktion af venstre ventrikel har øget koncentration af BNP i plasma[25] og genoprettelse af sinusrytme medfører et fald i koncentrationen, men forbliver forhøjede i forhold til raske individer[26]. Man har i dag kun ufuldstændig forståelse af mekanismerne for forhøjelsen af ANP og BNP ved atrieflimren og anden hjertesygdom. Det er nærliggende at antage, at forskellige regioner i hjertet (og atrier) bidrager i forskellig grad i udskillelsen af ANP og BNP. Idet i VA findes den tætteste secernering af ANP og har denne måske en modulerende rolle i reguleringen af venstre atriets tryk-volumen[14, 27, 28]. En væsentlig rolle af atrierne i ANP og BNP secernering kan have positive og negative konsekvenser. En negativ effekt kan være tendens til væskeretention som en potentiel senkomplikation ved aflukning af VA. Data fra forsøg med bilateral fjernelse af atrielle aurikler hos hunde eliminerede udskillelsen af ANP og dæmpede den renale udskillelse af natrium og vand under akut øget væskevolumen[29]. Der er rapporteret om, at Maze-opererede patienter har haft øget behov for postoperative diuretika og dopamin[12]. Som nævnt tidligere fjerner man både VA og højre aurikel ved Maze operation, men det har ikke vist sig problematisk at leve uden sit VA, så længe man bevarer sin højre aurikel, da det er vist at både højre aurikel og VA er med i regulering af væskevolumen[12, 27]. På en anden side, kan det kan tænkes at auriklerne i væsentligt omfang bidrager til syntese af ANP og BNP, især hvis der ikke er samtidig ventrikel sygdom i form af hjertesvigt eller hypertrofi. Aflukning af venstre auriklen kan derved beskytte mod produktion af store mængder ANP og BNP, og derved kan patienterne bedre tolerere hæmodynamiske belastninger.


Generelt må man sige, at når Maze-operationen er tilladt og har vist sig effektiv og sikker gennem de sidste 20 år, så burde en gevinst ved rutinemæssig fjernelse af VA ved elektiv åben hjertekirurgi også undersøges[8, 30].
Derfor kan det tænkes, at en aflukning af VA ved kirurgi også vil hjælpe som et supplement til oral AK behandling, ikke mindst idet en betragtelig del af de patienter, som gennemgår hjertekirurgi tilhører den ældre del af befolkningen. De patienter, der forventes at profitere mest af operation med lukning af VA, er patienter med høj tromboemboli risiko, som ikke med sikkerhed opnå optimal AK-behandling, samt patienter med tidligere slagtilfælde, som ikke tåler AK behandling[7].
For at kunne måle ændringer i forekomsten af cerebrale tromboembolier efter hjerteoperation har vi valgt magnetisk resonans scanninger (MR) af hjernen frem for apopleksi og TCI. Ved MR kan man detektere mindre forandringer relateret til kompromitteret kredsløb i hjernen[31], hvilket har vist sig at have klinisk betydning, idet de er associeret til nedsat kognitiv funktion[32, 33]. Apopleksi efter hjerteoperationer, hvor der er konstateret atrieflimren, forekommer oftest indenfor de første 3 måneder efter operationen[2]. Derfor kan eventuelle gevinster med VA aflukning først kunne måles 6 måneder efter operation hvor både kliniske op MR påvirkninger efter operationen er overstået og hvor der forventes at de fleste iskæmiske cerebrale hændelser forekommer.
Hypotese
Idet AF forekommer hyppigt hos hjerteopererede patienter, er vores overordnede hypotese at systematisk aflukning af venstre atriets aurikel i forbindelse med operationen vil reducere cerebrale embolier udgået fra trombedannelse i venstre atrium.
Den konkrete hypotese som søges afprøvet er, at aflukning af venstre aurikel i forbindelse med elektiv CABG og/eller klapoperation vil medføre færre slagtilfælde og lakunære cerebrale infarkter målt med MR-scannnig.

Metode
Randomiseret studie om lukning af venstre aurikel hos konsekutive patienter, som undergår elektiv åben hjertekirurgi ved CABG og/eller klapoperation på Thoraxkirurgisk afdeling på henholdsvis Gentofte hospital og Rigshospitalet, og med forventet udvidelse også med deltagelse af Thoraxkirurgisk afdeling T, Odense Universitetshospital. Randomisering vil være forudgået af en pilot serie på 10 patienter, som gennemgår MR-scanninger før og efter hjerteoperationen. Dette er nødvendigt for at etablere den opsætning af MR-scanningen, der skal anvendes til opfølgning af patienterne, der derefter randomiseres til VA aflukning. Opsætningen tager udgangspunkt i perfusions MR-scanninger som beskrevet af Imielinska et al.[31]
Samtlige elektive procedurer registreres og patienterne vil blive spurgt om tilladelse til at deltage i forsøget.
AK-behandling medfører en risiko for bias idet det beskytter mod cerebrale tromboembolier men, som omtalt i indledning er patienterne ikke sufficient antikoaguleret. Ydermere, vil patienter som får foretaget klapoperation bliver sat i AK-behandling i minimum 3 mdr. efter operation i henhold til gældende guidelines[34]. En række patienter vil være i AK-behandling ved operations tidspunktet og nogle patienter bliver sat i AK-behandling ved forekomst af AF ved eller efter operationen. Vores hypotese er nemlig at VA lukning kan beskytte mod cerebrale skader uafhængig af anvendelsen af AK-behandling. Derfor tages der højde for afbalanceret randomisering således at der er tilsvarende antal patienter i gruppen som får foretaget VA lukning og i kontrol gruppen, som der omtales i statistik afsnit.
Patienter med endocardit har en særlig risiko for cerebrale embolier betinget af den infektiøse sygdom hvor de septiske embolier udgår andre steder fra end VA[35, 36] og derfor udelukkes disse patienter fra forsøget.

Nedenstående opsummeres der inklusions og eksklusions kriterier:

Inklusions kriterier

Alder > 18 år
Elektiv CABG
Elektiv klapoperation alene eller kombineret med CABG

Eksklusions kriterier

Endocardit
Patienter med bærer PM eller metal implantater
Off-pump hjerteoperationer
Planlagt anlæggelse af PM efter operation

Patienter som inkluderes i projektet, hvor der findes blødning ved den første MR-scanning før operationen, vil blive udelukket fra forsøget. I sådanne tilfælde kontakter radiologen straks bagvagt ved thoraxkirurgisk afdeling da operationen skal aflyses indtil videre revurdering af patienten. Ligeledes, vil patienter som får implanteret en pacemaker i projektets periode udelukkes fra fuldførelsen af MR scanninger med hensyn til at undgå eventuelt dysfunktion af pacemaker under MR scanninger.

Kirurgisk Metode

Ud fra hvad der er blevet belyst gennem baggrunden for vores studie med hensyn til risikoen for inkomplet lukning, har vi i samråd med thoraxkirurgisk afdeling Gentofte besluttet, at vi vil anvende tobaksposesutur sammen med fortløbende sutur, der jævnfør vores baggrund vil give den mest komplette lukning.
Der foretages ofte mini-Maze procedure i forbindelse med hjerteoperationer hos patienter som har kendt AF, med mål i at kurere AF. Proceduren består i at påføre nekrose mellem lungevenerne og VA ved hjælp af varmbehandling hvilket skulle forhindre det mest elektriske aktive område i atriet i at lede de kaotiske elektriske impulser videre i hjertets ledningsbaner. Denne procedure er ikke særlig effektiv idet ca. 20-30% af patienter har recidiv af AF[37, 38]. Af hensyn til at minimere procedurerne i de patienter som inkluderes i projektet, undlades der at få foretaget denne procedure.

Kontrol af kvalitet af aurikel lukning med TEE

Tidligst ved et halvårs opfølgning bliver der også foretaget transøsofagal ekkokardiolgrafi (TEE). Denne undersøgelse tjener til to formål, hos patienter som ikke har fået lukket venstre aurikel vil vi undersøge forekomsten af trombedannelse, og for patienter som har fået foretaget aflukning af venstre aurikel vil vi undersøge hvorvidt der er sket en rekanalysering af auriklens åbning på grund af løsning af sutur.
TEE foretages på kardiologisk afdeling S, Herlev hospital.

MR-scanninger

MR scanning er blevet anvendt i enkelte kliniske studier, som søger at belyse omfang af iskæmiske hjerneskader efter hjertekar operationer, men opsætning har været noget forskelligt (35) Derfor planlægges der, inden randomisering, at gennemføre en pilot serie med 10 patienter som får foretaget MR-scanning både kort tid før og efter hjerteoperationen (1-2 uger før og 2-4 uger efter hjerteoperationen) med en simpel opsætning og uden kontrast. Derved forventes der at kunne etablere det standard opsætning, som skal anvendes i det efterfølgende randomiserede serie samtidigt med, at patienternes belastning ved
MR scanninger minimeres.

Øvrig opfølgning og procedurer

Der registreres for hele kohorten: alder og køn, operationstype (ATC-procedure kode), anamnese med AF og co-morbiditet (kendt IHS, hypertension, diabetes, KOL, CHF – som dikotom variabel diagnosticeret tidligere eller målt nedsat systolisk funktion ved præoperativ ekkokardiografi, hvor LVEF på eller under 40 % er nedsat, over 40 % er ikke-nedsat) og re-operationer samt årsagen til det.
For de randomiserede patienter registreres der yderligere medicinering: AK-behandling (coumariner / hepariner/evt.) nye præparater), ASA, clopidogrel, betablokker, ACE-I/AT-II antagonister.
Data registreres ved screening og gentages ved 1-2 uger efter operationen samt ved ½ års opfølgning.
EKG og blodprøver tages ved screening, ved den 1. MR scanning (1-2 uger efter operationen) og ved de efterfølgende MR scanning (henholdsvis 2-4 uger og ½ år efter operationen). Ydermere, de små stump af kar under bypass operation som normalt kasseres, anonymiseres og opbevares i biobank.
Langtidsopfølgning foretages ved telefonisk kontakt med patienter 1 år efter operationen.
I forbindelse med anonymisering af karstumper, registreres der ikke patientens identitet men alder, køn, tilstedeværelse af hypertension, diabetes og nyrefunktion, samt medicinering ved operations tidspunktet. En del af karstumper bliver undersøgt for inflammationsmarkører i samarbejde med Prof. Carlos Sánchez-Ferrer og Lektor Concepción Peiró ved Farmakologisk Institut, Universidad Autónoma de Madrid, Spanien.
Under operationen opsamles der i alt 15 ml blod fra henholdsvis veneblod og venstre atriets aurikel. Det er aftalt med forskningsansvarlig overlæge Ulrik Dixen, ved hjerte-lunge medicinsk afdeling, Hvidovre Universitets hospital, at disse prøver vil blive analyseret for koagulations faktorer og for fibrose faktorer som led i et samarbejde.

Belastningstest

Patienten som accepterer deltagelse i substudiet, indkaldes til kardiologisk ambulatorium. De indkaldes såfremt de har det godt efter operationen, og er i stand til at cykle på en ergometercykel.
På undersøgelsesdagen skal patienten være fastende fraset vand, 2 timer før cykeltesten og patienten skal have spist et for patienten normalt frokostmåltid ca. 4 timer før undersøgelsen.
Der anlægges ved ankomst en kanyle til eventuel intravenøs medicinindgift, hvis dette mod forventning bliver nødvendigt. Efter hjerte- og lungestetoskopi hviler patienter i minimum 10 minutter hvorefter der tages venøs blodprøve til bestemmelse af hvile BNP/ANP. Patienten må ikke have været fysisk anstrengt under transport til Herlev Hospital da dette kan påvirke ANP/BNP niveau samt ydeevne.
Der udføres en standard cykeltest på ergometercykel, som indledes med 1 min hvile på cyklen. Belastningen starter med 25 eller 50 W efterfulgt af belastningsøgninger på 25 W hvert andet minut. Patienten holder en pedal-omdrejningshastighed på 60 omdrejninger per min. Der registreres kontinuerligt EKG og blodtryk måles før hver belastningsøgning og fortsættes i de første 5 min efter arbejdsophør. Patienten belastes til maksimum af sin ydeevne. To minutter efter endt arbejde tages ny venøs blodprøve til bestemmelse af ANP/BNP.
Blodprøver (2 x 6 ml EDTA glas) tappes efter minimum 10 minutters hvile før cykeltest, og indenfor de 2 minutter der følger efter opnået maksimalt arbejdsbelastning. Blodprøverne overføres til en isspand og centrifugeres i 10 minutter ved 3000 rpm indenfor 3 timer. Plasma deles i mindre mængder beholdere og opbevares anonymiseret ved minus 20 grader. Der analyseres for ANP, BNP, proANP og proBNP med kommercielle og hjemmehørende analyser. Alle biokemiske metoder er etableret på Rigshospitalet. Hvor analysen foregår. De blodprøver som ikke bruges til analysen indgår i det samlede LAAC biobank. Disse prøver bruges som reserve i tilfælde af tekniske problemer med de planlagte analyser. I lighed med det øvrige udtagne biologiske materiale i LAAC projektet, kræver loven i dag godkendelse fra en Videnskabsetiske Komité til eventuel yderligere forskning med det udtagne materiale, hvilket vil i så fald blive ansøgt.
Når alle patienter har gennemført ovenstående sammenlignes gruppen med ligation af venstre aurikel med patientgruppen uden ligation for forskelle i niveau af ANP/BNP før og efter arbejde. Ved inklusion af et stort antal patienter til gennemførsel af cykeltesten ville vi kunne afklare hvorvidt ligation af venstre aurikel postoperativt ændrer på patienternes fysiske formåen. Dét kan vi dog ikke forvente at opnå, da det ville kræve ca 1000 patienter, men vi kan muligvis se et mønster. Dét kunne danne grundlaget for udvidelse af studiet.
De undersøgelser og dataregistrering som planlægges i forsøget skitseres i følgende tabel:

Screening 1-2 uger før operation Operation 2-4 uger efter operation ½ år efter operation minimum 8 uger efter operation 1 års opfølgning
Anamnese x X x x
Blodprøver x (x) x* (x) (x) x
EKG x (x) (x) (x)
MR scanning X x x
TEE x
Cykeltest x
Hjemmemonitorering
af hjerterytmen x
Telefonisk kontakt x
Markeret med (x) opsamling af de EKG og blodprøver som foreligger ved rutine kontrol i forbindelse med operation
* under operation opsamles der både blodprøver og karstumper
Patienterne håndteres ellers klinisk på almindelig vis og der foretages ingen kliniske beslutninger ud fra fund ved opfølgning.

Statistik

Styrkeberegning baseres på forekomst af AF bland CABG og klapopererede patienter, samt af det forventede variation i MR-scannings målinger. Ud fra tidligere publicerede studier, kan man forvente forandringer ved MR-scanning af hjernen efter hjerteoperation hos ca. 40-70% af hjerteopererede patienter[39, 40]. Apopleksi forekommer hos ca. 1-5% af hjerteopererede patienter[1, 16, 41], oftest indenfor de første måneder efter operation[2]. Der foreligger ikke studier med opfølgning af hjerteopererede patienter med MR-scanninger, ca. 19 % af personer med type 2 diabetes har ”tavse” infarkter ved MR-scanning[33] og 50 % af patienter som opereres i halskar har ”tavse” nytilkomne forandringer ved MR-scannig efter halskaroperationer[32]. Vi forventer derfor en forekomst af 50-70 % infarkter (både subkliniske og med apopleksi symptomer) efter åbent hjerte operationer. For at kunne finde en 5 % forskel i MR-scanninger mellem lukning af atriets aurikel og kontrolgruppen seks måneders efter operationen, med 90 % styrke, beregner vi, at der skal være ca. 100-400 patienter. De første ti patienter indgår ublindet i pilot fasen af projektet, med hensyn til revision af styrkeberegning.
Patienterne randomiseres 1:1 til lukning af venstre aurikel eller observation, dog med vægtning af randomisering i forhold til brug af AK-behandling ved randomiserings tidspunktet således, at der er lige andel af patienter i AK-behandling i henholdsvis venstre aurikel lukning eller kontrol. Alle patienter undersøges med MR-scanning 1-2 uger før og 2-4 uger efter hjerteoperation, og igen seks mdr. efter operation. Man må forvente at ”udviske” effekten af lukningsproceduren over tid, idet de patienter som inkluderes i projektet tilhører en høj risikogruppe for arteriosklerose-betinget apopleksi[40]. Derfor har vi sat opfølgning med MR-scanning til et halvt år efter operation. Fortolkning af MR-scanninger vil blive foretaget af den sammen person som er blindet over for kendskabet til, om hvorvidt patienten er blevet allokeret til venstre aurikel lukning eller vanlig procedure.
Forskelle i hovedparametre mellem de to grupper vil blive analyseret med t-student test for uparrede data. Sammenhæng mellem co-morbiditet og effekt af proceduren vil blive analyseret med multivariabel analyse (ANOVA) og risiko for forekomsten af cerebrale skader i forhold til proceduren vil blive analyseret med Cox-proportional risiko analyse. Til de statistiske analyser anvendes der SAS pakken (SAS Institute, ver 9.3, Cary, NC, USA).

Administrativ milepæl

Projektet er godkendt ved Videnskabsetisk Komité i Region Hovedstaden (jr.nr. H-3-2010-017) 25.maj 2010
Der er søgt fællesanmeldelse til Datatilsynet for offentlige forskningsprojekter for Kardiologisk afdeling S, Herlev Hospital (jr.nr. 2007-58-0015), hvori dette projekt indgår.
Anmeldelse til Lægemiddelstyrelsen er ikke relevant idet projektet omhandler hverken afprøvning af lægemidler eller apparatur.

Perspektiv

Såfremt det viser sig at ligatur af venstre aurikel medfører færre hjerneskader bedømt med MR-scanninger og kliniske forekomst af slagtilfælde, vil man kunne anbefale i kommende internationale kliniske retningslinjer, at foretage proceduren rutinemæssigt ved alle åben hjerteoperationer.
En sådan anbefaling ville blive yderligere fortærket hvis vi kan belyse, at der forekommer en nedsat frigørelse af ANP/BNP under fysisk belastning. I så fald, ikke alene for at beskytte mod hjerneskader efter operationen, men også for at beskytte mod overdreven frigørelse af neurohormoner ved hæmodynamisk belastning.

Etiske overvejelser

Forsøgsdeltagere og indhentelse af informeret samtykke
Efter henvisningen er modtaget vil patienter blive udvalgt, og disse vil blive kontaktet telefonisk af projektsygeplejerske eller projektansvarlig Jesper Park. Patienter som identificeres under indlæggelsen ved overlæge Helena Domínguez modtager mundtligt og skriftlig information i forbindelse med indlæggelsen. Patienterne vil ellers telefonisk blive spurgt om eventuel deltagelse i projektet og få tilsendt skriftlig information herom, samt folderen ”Forsøgspersoner rettigheder i et biomedicinsk forskningsprojekt”. Patienterne vil opfordres til minimum betænkningstid på 24 timer og til at medtage andre personer til eventuel uddybende samtale inden de underskriver det informeret samtykke. Uddybende samtale med patienter foregår uforstyrret i ambulatorium og varetages efter patientens behov og ønske af de ansvarlige i projektet (enten af kirurg ved Gentofte hospital eller Rigshospitalet, af ph.d. studerende Jesper Park eller af hovedansvarlig overlæge Helena Domínguez ved Herlev Hospital). Efter fuldført information til forsøgsdeltagere attesteres informationsproceduren af hovedansvarlig for projektet Helena Domínguez.
Videnskabsetiske redegørelse
Den foretrukne teknik er lukning af aurikel med sutur med særlig vægt på, at denne er erfaringsmæssigt ikke forbundet med øget blødningsrisiko, hvorimod både amputation af auriklen og stapling har været forbundet med blødninger. Varigheden af proceduren er under 5 minutter og derved påføres der ikke væsentligt forlængelse af det vanlige operations tid som er på flere timer.
Ved pilotserien søges der at minimere varigheden af MR-scanning med hensyn til at begrænse belastningen af patienterne mest muligt samtidigt med, at der opnås de ønskede målinger. Varigheden af MR-scanning skønnes på 10-20 min.
Ved blodprøverne planlægges tapning af ca. 15 ml blod per gang, 3 gange i alt over 7 måneder.
Derudover tages der i alt ca 30 ml blodprøver i forbindelse med cykeltest.
Samlet set består belastningen for patienter i at skulle tage stilling til deltagelse i et projekt, det lille ubehag ved de 3 gange EKG og blodprøvetagning, og i at få foretaget MR-scanning x 3, samt besværet med telefonisk kontakt x 1 ½ år efter den sidste MR-scanning og kliniske kontrol.
For forsøgsdeltagere som accepterer deltagelse i de supplerende undersøgelser er belastning relateret til undersøgelserne, som beskrevet nedenfor.
Bivirkninger, risici og ulemper
Det største belastning for patienterne skønnes at være at skulle gennemgå MR-scanninger som er unødvendige i forhold til deres hjertesygdom. Der søges at minimere belastningen ved at afkorte MR-scanninger så meget som teknisk muligt idet der forventes en maksimal varighed på ca. 20 minutter og undladelse af kontrast, dét er netop hovedformålet med pilotstudiet på 10 patienter inden randomisering.
Det er meget usandsynligt, at der findes tegn på hjerneblødning ved MR-scanning, som ikke har givet symptomer, men dette kan forekomme. Eksistens af hjerneblødning medfører en meget høj risiko for komplikationer ved åbent hjerteoperationer. Derfor er det aftalt, at hvis radiologen finder tegn på hjerneblødning ved MR-scanning før operationen, informeres bagvagten ved thoraxkirurgisk afdeling straks, som kan da tage stilling til aflysning af operationen.
Patienterne spørges ved indgang i projektet om de ønsker at få oplysninger om MR fund og om beskrivelsen af MR scanninger må videresendes til egen læge eller andre læger.
Ved udtagning af kar stumper til biobank påføres der ingen risiko for patienter ud over hvad selve by-pass operation medfører idet det opsamles de små stumper som normalt kasseres i forbindelse med etablering af by-pass. Ligeledes, påføres der ingen risiko ved udtagning af de i alt ca 15 ml blod fra venstre aurikel og veneblod til særlig analyse af koagulations markører.

Samlet set består belastningen for patienter i at skulle tage stilling til deltagelse i et projekt, det ubehag ved at skulle møde tre gange til MR-scanning, samt besværet med telefonisk kontakt ét år efter den sidste MR-scanning og kliniske kontrol.
Derimod, påfører TEE en væsentlig belastning da undersøgelsen er ubehagelig og er behæftet med risiko for spiserør skade og med sedation. Den information som man kan få ved TEE er dog meget vigtigt for at kunne senere begrunde hvorvidt aurikel afluknings proceduren med den metode som bruges i projektet har en tilstrækkelig god kvalitet (som belyses ved at konstatere om der er rekanalysering af den kirurgiske aflukning). Den anden vigtige information som TEE vil bidrage med, er hvorvidt de patienter som blev randomiseret til kontrol gruppen har tromber i deres aurikel og derved er udsat for særlig risiko for hjerneskade, selv om deres MR scanninger ikke viser tegn på skade. Derfor mener vi at undersøgelsen bør inkluderes i projektet. Patienterne får dog mulighed for at fravælge TEE da dets information er supplerende til hovedstudiet men ikke påvirker hovedresultater.
De omtalte belastninger for forsøgspersonerne skal sættes i forhold til den potentielle gevinst ved bekræftelse af projektets hypotese kan have for de mange efterfølgende personer som hjerteopereres. Dette fordi bekræftelsen af hypotesen vil betyde at systematisk kirurgisk aflukning af venstre atriets aurikel i forbindelse med hjerteoperationer kan forebygge hjerneskader.
Cykeltesten indgår som standard i den postoperative behandling efter CABG eller klapoperation ved opstart af rehabiliteringsprogrammet, for at kortlægge patienternes belastningsevne. Vi vil tilstræbe, at benytte den planlagte rehabiliterings cykeltest i protokollen hos de patienter som accepterer denne del af projektet. I så fald er den eneste forskel, at vi tager blodprøver før og efter cykeltesten. For forsøgsdeltagere hvor der ikke er muligt at benytte rehabiliterings cykeltest, bliver der således foretaget yderligere en cykeltest. At gennemføre en cykeltest vil potentielt kunnet udgøre en risiko for patienten. Ved symptomlimiteret maksimal cykeltest er risikoen for alvorlige komplikationer dog mindre end 1 pr. 10.000 tests hos normalbefolkningen 10. Cykeltesten foregår på Herlev hospital med det samme udsyr og under de samme omstændigheder som ved vanlige kliniske undersøgelser i kardiologisk ambulatorium og behandlingsassistance kan rekvireres straks ved behov. Som en ekstra foranstaltning anlægges vene kanyle forud for cykeltesten til hurtigt medicinindgift hvis nødvendigt. Der er udstyr til behandling af hjertestop i undersøgelseslokalet.
Det ubehag som patienten får påført ved at indgå i substudiet og få udført cykeltesten bør dog sammenholdes med, at patienten kan drage fordel af at få en ekstra kardiologisk vurdering.
Udtagning og opbevaring af biologisk materiale
Under bypass operation udtages der et eller flere kar for at lave omkørsler uden om forsnævringer i kranspulsårer. Der bliver normalt en lille rest til overs, som kasseres. Vi vil fryse disse kar rester og opbevare dem anonymiserede i en biobank til anvendelse i andre projekter. Inden nedfrysning påføres disse kar en kode, hvorved der vil kunne identificeres enkelte variable (så som køn, alder og diabetes) men uden mulighed for at finde frem til hvilken patient karet stammer fra. Kar planlægges anvendt til studier af karfunktion in vitro, hvor kun de nævnte enkelte kliniske parametre er relevante at have kendskab til, men det er ikke relevant at kunne kortlægge den konkrete person som karet stammer fra, og derfor slettes patientens identitet ved anonymiseret kodning. En del af karstumper blive anvendt i målinger af inflammations markører på karceller i samarbejde med Farmakologisk Institut ved Universidad Autónoma de Madrid, Spanien. Loven kræver i dag godkendelse fra en Videnskabsetisk Komité til eventuel yderligere forskning med det udtagne materiale, hvilket vil blive udført.
Vederlag
Forsøgspersoner får ingen vederlag for deltagelse i forsøget men de vil få godtgørelsen for transportomkostninger (taxabon).

De omtalte belastninger for forsøgspersonerne skal sættes i forhold til den potentielle gevinst ved bekræftelse af projektets hypotese kan have for de mange efterfølgende personer som hjerteopereres. Dette fordi bekræftelsen af hypotesen vil betyde at systematisk kirurgisk aflukning af venstre atriets aurikel i forbindelse med hjerteoperationer kan forebygge hjerneskader.

Tidsplan, rollefordeling og gennemførlighed

Projektet blev initieret af ansøgeren forskningsoverlæge Helena Domínguez (kardiolog, Herlev Hospital), i samarbejde med 1.reservelæge Akhmad Irmukhamedov og overlæge Susanne Holme (thoraxkirurger, Gentofte Hospital) i 2009. Jesper Park var dengang medicinstuderende og påtog sig at formulere protokol som led i en OSVAL-2 opgave, under vejledning af Helena Domínguez. Jesper Park forsvarede sin OSVAL-2 opgave ved Københavns universitet med kvalifikation 12, i 2010, og udfører projektet som led i sit Ph.d.
Helena Domínguez søgte om tilladelse til at gennemføre projektet ved Videnskabsetiske Komité i Region Hovedstaden, og fik godkendelsen i maj 2010.
Jesper Park etablerede siden regelmæssigt kontakt med visitations sekretariat ved thoraxkirurgisk afdeling i Gentofte Hospital i sin fritid fra studiet. De første patienter blev inkluderet i juni 2010 og de gennemgår nu deres afsluttende opfølgning. Jesper Park har, også i sin fritid, søgt midler til initiering af studiet og har fået tildelt opstart bevilling fra Dansk Medicinsk Selskab. Endeligt er Jesper Park blevet cand. med. i januar 2011, og er blevet ansat som klinisk assistent / Ph.d. studerende ved kardiologisk afdeling S, Herlev hospital siden 1.marts 2011. Siden initiering af projektet er Akhmad Irmukhamedov ansat i en stilling ved Thoraxkirurgisk afd. T ved OUH. Disse har også vist interesse for projektet og det forventes at projektet udvides med deltagelse af afd. T på OUH.
Susanne Holme har deltaget i studiet siden påbegyndelsen på Gentofte hvor hun har været overlæge ved thoraxkirurgisk afdeling R, Gentofte Hospital, og er nu ansat ved Thoraxkirurgisk afdeling ved Rigshospitalet siden 1.juni 2011. Susanne Holme varetager information til operatør kollegaer om tildeling af randomisering til aflukning af hjertets venstre aurikel eller ej. Helena Domínguez søgte om tilladelse til at gennemføre projektet ved Videnskabsetiske Komité i Region Hovedstaden, og fik godkendelsen i maj 2010.
På Gentofte blev der foretaget ca.400 hjerteklap operationer og ca. 400 CABG om året. Med inklusion af ca. 50% af disse patienter kan man sikre et vurdérbart udfald med inklusioner over ½-1 år og færdigopfølgning ½-2 år efter start, hvilket er gennemførligt som Ph.d.-projekt. Ved sammenlægning af thoraxkirurgi fra Gentofte til Rigshospitalet forventes der at fordoble mulighed for inklusion af patienter. Der er endnu ikke aftalt nærmere med OUH. Projektet blev formet for ca. to år siden og er siden blevet iværksat. De første patienter gennemgår nu ét års opfølgning. Der er i alt screenet godt 100 patienter og randomiseret over 30 patienter. Vi vil fuldføre projektet som led i Jesper Parks ph.d. Vi forventer, at kunne inkludere op til 200 patienter ved udgangen af 2012, dertil skal påregnes 1 års opfølgning af patienter, og yderligere ½ år til data analyse. Projektet forventes derfor afsluttet ved slutning af 2013.
Der er etableret et samarbejde med røntgen afdeling ved Herlev Hospital, som varetager samtlige MR-scanninger i projektet. Hovedansvaret for MR-scanninger påhviler Professor Henrik Thomsen og beskrivelsen af MR-scanninger varetages af overlæge Gina Al-Farra. MR-scanningernes opsætning blev etableret efter pilotserien, og de efterfølgende beskrivelser vil blive foretaget blindet over for information om hvorved der er foretaget lukning af atriets aurikel eller ej.
Ydermere er der etableret et samarbejde med overlæge Thomas C. Truelsen ved neurologisk afdeling på Herlev Hospital, som har bidraget til teknisk vurdering af protokol og metoder, samt til etablering af netværk med MR-scannings kollegaer.
Siden projektets start er samarbejdet udvidet med forskningsoverlæge Ulrik Dixen, fra Hjerte-Lunge afdeling, Hvidovre hospital, og med Professor Carlos Sánchez-Ferrer og Lektor Concha Peiró, ved Farmakologisk Institut, Universidad Autónoma de Madrid, Spanien. Hvidovre hospital varetager analyser af blodprøver fra henholdsvis hjertets aurikel og systemisk venøs blod for inflammations- og koagulationsmarkører. Ved Farmakologisk Institut i Madrid analyseres en del af karstumper for inflammations markører.
Cykeltest foretages ved kardiologisk afdeling S, på Herlev hospital, på samme måde som de gennemføres rutinemæssigt. Udstyr til hjerterytmeovervågning i hjemmet påsættes ligeledes på Kardiologisk afdeling S, i forbindelse med, at forsøgspersonerne møder op til cykeltest eller til den sidste MR scanning. Analyser af neurohormoner udføres på Rigshospitalet, under Prof. Jesper Haustrup Svendsens ansvar.
Der er aftalt arbejdsfordeling således at Helena Domínguez varetager ansvaret for protokol skrivning og administrative ansøgninger. Identifikation af patienter varetages af kirurgerne der skal operere patienterne, inklusion foretages af projektsygeplejerske, Jesper Park og Helena Domínguez. Data opsamling og opfølgning varetages af Jesper Park, Susanne Holme og Akhmad Irmukhamedov, samt af projektsygeplejerske. Endvidere er der etableret en aftale om deltagelse i projektgruppen med læge, ph.d. Abbas Jedariforoughi, som stammer fra Iran og som gennemgår integration i Danmark. Abbas J. hjælper med opsamling af data og fortolkning af resultater. Vejledning vedrørende den kliniske neurologiske evaluering af patienterne varetages af neurolog Thomas C. Truelsen ved Herlev hospital. Udførelsen og beskrivelsen af MR-scanninger varetages af Gina Al-Farra og projektradiograf Jakob Møller ved Radiologisk afdeling, Herlev hospital.
Helena D. har udbredt erfaring i kliniske forsøg og Akhmad I. har også erfaring i etablering af samarbejde til videnskabelige projekter fra Thoraxkirurgisk afd. Jesper P. udviste allerede som student, et systematisk og kritisk evne ved udarbejdelsen af det præliminære protokol og tager godt imod vejledning. Jesper har selvstændigt initieret projektet og har etableret de vigtige og nødvendige dele af netværket der er behov for at kunne fortsætte projektet på Rigshospitalet.
Finansiering
Finansierings ansvar af driftsudgifter og klinisk assistent løn til Jesper Park påhviler vejlederen Helena Domínguez. Denne finansiering er gennemførligt igennem forskningsfonden under kardiologisk afdeling S, Herlev hospital. Forskningsfonden består af bevillinger fra private og offentlige fonde, samt af overskud, som opstår når medicinalselskaber betaler udgifter til afprøvning af ny behandling på afdelingen. Ved ansøgningstidspunktet kommer sådan betaling fra 7 forskellige medicinalselskaber, og disse selskaber har ingen interesser i forsøget. Fonden er underkastet offentlig revision.
Der søges løbende private og offentlige fonde således at Jesper kan finansiere den efterfølgende periode til indskrivning som Ph.d. studerende, de dertil hørende kurser, data bearbejdning i relation til projektet og offentliggørelse af resultater, samt sammenfatning af Ph.d. projektet.
Thoraxkirurgisk afd. R har stillet en projektsygeplejerske til koordination af information og inklusion af patienter.
Fondsbevillinger placeres i et fondskonto under projektgruppen, Kardiologisk afdeling S, som administreres af Herlev Hospital, og som underkastes offentlig revision. Såfremt der opnås fondsbevillinger meddeles støttegivere til Videnskabsetiske Komité i Region Hovedstaden som Komiteen måtte ønske det. Desuden, offentliggøres de eventuelle støttegivere i forbindelse med offentliggørelsen af resultater.

Offentliggørelsen

Der foreligger ikke publicerede data om MR-scanninger både før, umiddelbart efter og ½ efter hjerteoperationer. Alene denne deskriptive del af studiet er meget interessant til en bred faglige skar (især thorax kirurger, kardiologer og radiologer) og derved har det en høj publicérbarhed. Resultater af effekt af lukning af VA i tillæg til CABG og/eller klapoperation er vigtige at kende selv om teknikken ikke skulle vise en positiv effekt. Således har både positive og negative resultater også høj publicérbarhed og vi har selvfølgeligt allerstørste interesse i at offentliggøre resultater uanset om de positive eller negative.
Tidsplan
Som anført, blev projektet igangsat i april 2009. Siden udarbejdede Jesper Park den præliminære protokol, som led i sit OSVAL-II. Opsætning og netværk med samarbejdspartnere (med henholdsvis røntgen og neurologisk afdeling) er blevet ændret siden i forbindelse med vejlederens Helena Domínguez ændring af arbejdsplads, fra 1.reservelæge/senior forsker ved kardiologisk afdeling P ved Gentofte hospital til forskningsoverlæge ved kardiologisk afdeling S ved Herlev hospital per 1.oktober 2009. Protokollen blev godkendt ved Den Videnskabsetiske Komité i maj 2010. Der er siden screenet godt 100 patienter og randomiseret over 30 patienter fra Gentofte Hospital. Nogle patienter er blevet opereret på Rigshospitalet i forbindelse med overgang af sammenlægning af thoraxkirurgi. Flere patienter som skal opereres på Rigshospitalet har modtaget information om projektet og vi forventer at inkludere dem snarest under identiske betingelser som de patienter som er inkluderet hidtil. Udvidelsen af procedurer i projektet vil blive først iværksat når der opnås tilladelse til denne tillægsprotokol og dens tilhørende deltagerinformation. Vi forventer at kunne inkludere ca 100 patienter per år. Opfølgning af de sidste inkluderede patienter forventes at være fuldført omkring sommeren 2013. Data bearbejdning og offentliggørelse kan forventes at være fuldført i det sidste halve år af 2013.
Referencer

1. Lahtinen, J., et al., Postoperative atrial fibrillation is a major cause of stroke after on-pump coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg, 2004. 77(4): p. 1241-4.
2. Kollar, A., et al., Relationship of atrial fibrillation and stroke after coronary artery bypass graft surgery: when is anticoagulation indicated? Ann Thorac Surg, 2006. 82(2): p. 515-23.
3. Nakai, T., et al., Histologic assessment of right atrial appendage myocardium in patients with atrial fibrillation after coronary artery bypass graft surgery. Cardiology, 2007. 108(2): p. 90-6.
4. Almassi, G.H., et al., Atrial fibrillation after cardiac surgery: a major morbid event? Ann Surg, 1997. 226(4): p. 501-11; discussion 511-3.
5. Mathew, J.P., et al., Atrial fibrillation following coronary artery bypass graft surgery: predictors, outcomes, and resource utilization. MultiCenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. JAMA, 1996. 276(4): p. 300-6.
6. Saito, T., et al., Histopathological features of the resected left atrial appendage as predictors of recurrence after surgery for atrial fibrillation in valvular heart disease. Circ J, 2007. 71(1): p. 70-8.
7. Syed, T.M. and J.L. Halperin, Left atrial appendage closure for stroke prevention in atrial fibrillation: state of the art and current challenges. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2007. 4(8): p. 428-35.
8. Saltman, A.E. and A.M. Gillinov, Surgical approaches for atrial fibrillation. Cardiol Clin, 2009. 27(1): p. 179-88, x.
9. Gillinov, A.M., Advances in surgical treatment of atrial fibrillation. Stroke, 2007. 38(2 Suppl): p. 618-23.
10. Al-Saady, N.M., O.A. Obel, and A.J. Camm, Left atrial appendage: structure, function, and role in thromboembolism. Heart, 1999. 82(5): p. 547-54.
11. Fitzmaurice, D., Atrial fibrillation and coagulation: who and when? Blood Rev, 2009. 23(6): p. 241-4.
12. Crystal, E., et al., Left Atrial Appendage Occlusion Study (LAAOS): a randomized clinical trial of left atrial appendage occlusion during routine coronary artery bypass graft surgery for long-term stroke prevention. Am Heart J, 2003. 145(1): p. 174-8.
13. Connolly, S.J., et al., Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009. 361(12): p. 1139-51.
14. Onalan, O. and E. Crystal, Left atrial appendage exclusion for stroke prevention in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. Stroke, 2007. 38(2 Suppl): p. 624-30.
15. Habara, S., et al., Prediction of left atrial appendage thrombi in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J, 2007. 28(18): p. 2217-22.
16. Blackshear, J.L. and J.A. Odell, Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation. Ann Thorac Surg, 1996. 61(2): p. 755-9.
17. Donal, E., et al., The left atrial appendage, a small, blind-ended structure: a review of its echocardiographic evaluation and its clinical role. Chest, 2005. 128(3): p. 1853-62.
18. Brunner, H., et al., Endothelial function and dysfunction. Part II: Association with cardiovascular risk factors and diseases. A statement by the Working Group on Endothelins and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. J Hypertens, 2005. 23(2): p. 233-46.
19. Johnson, W.D., et al., The left atrial appendage: our most lethal human attachment! Surgical implications. Eur J Cardiothorac Surg, 2000. 17(6): p. 718-22.
20. Garcia-Fernandez, M.A., et al., Role of left atrial appendage obliteration in stroke reduction in patients with mitral valve prosthesis: a transesophageal echocardiographic study. J Am Coll Cardiol, 2003. 42(7): p. 1253-8.
21. Donnino, R., P.A. Tunick, and I. Kronzon, Left atrial appendage thrombus outside of a 'successful' ligation. Eur J Echocardiogr, 2008. 9(3): p. 397-8.
22. McGarvey, J.R., et al., Minimally invasive epicardial left atrial ablation and appendectomy for refractory atrial tachycardia. Ann Thorac Surg, 2008. 86(4): p. 1375-7.
23. Balion, C., et al., Testing for BNP and NT-proBNP in the diagnosis and prognosis of heart failure. Evid Rep Technol Assess (Full Rep), 2006(142): p. 1-147.
24. Smit, M.D., et al., Atrial fibrillation predicts appropriate shocks in primary prevention implantable cardioverter-defibrillator patients. Europace, 2006. 8(8): p. 566-72.
25. Knudsen, C.W., et al., Impact of atrial fibrillation on the diagnostic performance of B-type natriuretic peptide concentration in dyspneic patients: an analysis from the breathing not properly multinational study. J Am Coll Cardiol, 2005. 46(5): p. 838-44.
26. Wozakowska-Kaplon, B., Effect of sinus rhythm restoration on plasma brain natriuretic peptide in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol, 2004. 93(12): p. 1555-8.
27. Garcia, R., M. Cantin, and G. Thibault, Role of right and left atria in natriuresis and atrial natriuretic factor release during blood volume changes in the conscious rat. Circ Res, 1987. 61(1): p. 99-106.
28. Goetze, J.P., et al., Atrial secretion of B-type natriuretic peptide. Eur Heart J, 2006. 27(14): p. 1648-50.
29. Nishimura, K., et al., Does atrial appendectomy aggravate secretory function of atrial natriuretic polypeptide? J Thorac Cardiovasc Surg, 1991. 101(3): p. 502-8.
30. Matsutani, N., et al., Minimally invasive cardiothoracic surgery for atrial fibrillation: a combined Japan-US experience. Circ J, 2008. 72(3): p. 434-6.
31. Imielinska, C., et al., Toward objective quantification of perfusion-weighted computed tomography in subarachnoid hemorrhage: quantification of symmetry and automated delineation of vascular territories. Acad Radiol, 2005. 12(7): p. 874-87.
32. Wilson, D.A., et al., Post-carotid endarterectomy neurocognitive decline is associated with cerebral blood flow asymmetry on post-operative magnetic resonance perfusion brain scans. Neurol Res, 2008. 30(3): p. 302-6.
33. Manschot, S.M., et al., Brain magnetic resonance imaging correlates of impaired cognition in patients with type 2 diabetes. Diabetes, 2006. 55(4): p. 1106-13.
34. Godtfredsen, J., et al., Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulære sygdomme »Trombokardiologi«. DCS vejledning, 2007(2).
35. Cooper, H.A., et al., Subclinical brain embolization in left-sided infective endocarditis: results from the evaluation by MRI of the brains of patients with left-sided intracardiac solid masses (EMBOLISM) pilot study. Circulation, 2009. 120(7): p. 585-91.
36. Snygg-Martin, U., et al., Cerebrovascular complications in patients with left-sided infective endocarditis are common: a prospective study using magnetic resonance imaging and neurochemical brain damage markers. Clin Infect Dis, 2008. 47(1): p. 23-30.
37. Tuinenburg, A.E., et al., Mini-maze suffices as adjunct to mitral valve surgery in patients with preoperative atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol, 2000. 11(9): p. 960-7.
38. Szalay, Z.A., et al., Long-term follow-up after the mini-maze procedure. Ann Thorac Surg, 2004. 77(4): p. 1277-81.
39. Knipp, S.C., et al., Small ischemic brain lesions after cardiac valve replacement detected by diffusion-weighted magnetic resonance imaging: relation to neurocognitive function. Eur J Cardiothorac Surg, 2005. 28(1): p. 88-96.
40. Floyd, T.F., et al., Clinically silent cerebral ischemic events after cardiac surgery: their incidence, regional vascular occurrence, and procedural dependence. Ann Thorac Surg, 2006. 81(6): p. 2160-6.
41. Salazar, J.D., et al., Stroke after cardiac surgery: short- and long-term outcomes. Ann Thorac Surg, 2001. 72(4): p. 1195-201; discussion 1201-2.
StatusIgangværende
Periode01/06/2010 → …

ID: 34785201