Forskning
Udskriv Udskriv
Switch language
Region Hovedstaden - en del af Københavns Universitetshospital

Identificering af kromosomanomalier og deres betydning for udvikling af svær psykisk sygdom hos børn og unge

Projekt: Typer af projekterProjekt

Vis graf over relationer
Baggrund
Strukturel variation i genomet i form af CNVer (”copy number variants”; samlet betegnelse for deletioner og duplikationer) er siden 2008 påvist at medføre høj risiko for udvikling af svær psykisk sygdom samt for en række somatiske tilstande. Studier af psykiatriske risiko-CNVer har påvist, at de hver især er forbundet med pleiotropi og disponerer for adskillige psykiatriske sygdomme (ADHD, skizofreni, autisme og mental retardering) og enkelte neurologiske sygdomme (bl.a. epilepsi). Studier af de sjældne risiko-CNVer har været et gennembrud i forståelsen af det ætiologiske grundlag for svær psykisk sygdom, men er behæftet begrænsninger, fordi: (1) Kun relativt store CNVer (>50-100kb) kan påvises ved array-baserede analyser, hvilket efterlader en betydelig del af genomets strukturelle variation uudforsket, (2) Samspillet mellem de sjældne risiko-CNVer og de hyppige CNVer er ukendt, (3) Der er betydelig usikkerhed om de hidtil rapporterede risikopenetrans- og signifikans-estimater som følge af forskelle i CNV-frekvens i multicenter studier, og (4) der er hidtil kun meget begrænsede kliniske og epidemiologiske beskrivelser af sygdomsforekomst i relation til segregerende og de-novo CNVer i familier.

Formål
At identificere kromosomanomalier, og deres betydning for udvikling af svær psykisk sygdom hos børn og unge.

Det er i dag ikke muligt at afgøre i hvilken udstrækning de nyopdagede risiko-CNVer bør danne baggrund for klinisk genetisk undersøgelse og rådgivning i børne- og ungdomspsykiatrisk praksis og eller danne baggrund for særskilte behandlingsregimer. Det er tillige uklart, hvilke patientgrupper denne indsats i givet fald skal målrettes imod.

Undersøgelserne vil fokusere på fire aspekter i relation til ovenstående problematik:
·Registerbaseret analyse af sygdomsforekomst og -forløb i børne- og ungdomspsykiatrien.
·Identificering og rekruttering af risikopatienter.
·Genetisk screening og associationsanalyse af CNVer.
·Klinisk og epidemiologisk karakterisering af CNV bærere.
·At udvikle klinisk brugbare algoritmer, der kan definere patientgrupper i børne- og ungdomspsykiatrien med behov for genetisk udredning og rådgivning.


Design
·Deskriptiv, statistisk opgørelse af diagnoser, komorbiditet og familiær disposition og data mining gennemføres på 3GS databasen, der indeholder oplysninger fra Det Centrale Psykiatriske Forskningsregister og Landspatientregisteret fra 1969 til 2004 (n=62.009). Samt bestemmelse af sygdomsforløb (disease trajectories) for patienter og afficerede familiemedlemmer mhp. stratificiering og karakteristik af CNV-bærere samt diagnosekombinationer.
·Rekruttering af 1500 patienter på baggrund af deres kliniske og
epidemiologiske profil og af førstegradsslægtninge til patienter med højrisiko CNVer:
Gr.1: Samtlige patienter med en formel psykiatrisk diagnose (n=21.732).
Gr.2: Samtlige patienter med mental retardering, autisme, ADHD, mani/bipolær
eller skizofreni-spektrum og familiær disposition eller psykiatrisk komorbiditet.
·Identificering af 150 CNV-patienter og estimering af relativ risiko og signifikansniveau for nyopdagede CNVer. Alle patienter screenes for 48 CNVer, der enten er associeret til svær psykisk sygdom, eller under kraftig negativ selektion. Patienter, der er negative i CNV-screening, genomscannes mhp. identificering af nye risiko-CNVer. Nye CNVer undersøges for association til skizofreni, anden svær psykisk sygdom og Epilepsi.
·Registerbaserede, epidemiologiske variable udledt fra 3GS databasen analyseres i regressionsmodeller mhp. at prædiktere CNV-status for de deltagende patienter. Analyserne foretages således, at de oprindelige selektionskriterier ikke indgår i disse epidemiologiske variable.
·3GS databasen er etableret og findes i standard format (SQL og R-data). Tendenser og signifikante forskelle undersøges vha. statistiske, standard test i R. Hidden Markov Model anvendes til Disease trajectories. Samtlige patienter inviteres pr. brev til at deltage i projektet og afgive en spytprøve til genetisk analyse.
·48 kendte risiko- eller negative selektions-CNVer analyseres med MAQassays
(Multiplex Amplicon Quantification). Kendte risiko-CNVer kendes fra litteraturen, mens CNVer under negativ selektion er bestemt i populationsstudier i den islandske befolkning. Genomscanning foretages på Illumina Human Hap 550v3 Arrays. Metoder til analyse af rådata og CNV-calling er standard på instituttet. Pårørende undersøges specifikt for probandens CNVer vha. MAQ-assays. Frekvenser for nyopdagede CNVer indhentes for udenlandske prøver via instituttets internationale samarbejdspartnere. Formel associationsanalyse fortages indledningsvis vha. Fischer’s Exact Test og efterfølgende cochrane-mantel-haenszel test, begge implementeret i R og PLINK.
·CNV-status anvendes som udfaldsvariabel. Der anvendes uafhængige variable udledt fra 3GS databasen omfattende første-, sidste-, hyppigste- og alvorligste diagnose, alder ved første indlæggelse, debutalder for hver diagnosegruppe, samtlige diagnoser inkl. Somatiske, disease trajectories samt familie struktur og disposition. Regressionsmodeller analyseres i R.

Inklusionskriterier:
Tilfældigt udsnit fra 3GS databasen
StatusAfsluttet
Periode01/03/2011 → …

ID: 32244426